신경과학 뇌의 탐구 - 5장 시냅스의 전달

신경과학 뇌의 탐구

 

이 글은 위의 책을 재구성한 내용입니다.

 

시냅스의 종류

1. 전기적 시냅스

- 갭이음(gap junction)을 통해 이온이 직접 전달됨

  - 갭이음의 세포막 간 거리는 약 3nm

  - 코넥신(connexin) 단백질 단위체 6개가 모여서 코넥손이라는 채널을 이루고 코넥손 2개가 만나 갭이음을 형성함

  - 갭이온의 지름은 약 1~2nm로 모든 중요한 세포 이온들이 통과할 수 있는 크기

- 정보 전달이 양방향성이며 전달이 매우 빠름

- 이웃 뉴런과 고도로 조화된 활동이 필요한 곳에서 발견됨 (e.g. 하올리브핵(inferior olivary nucleus; ION))

  - ION은 소뇌에 축삭을 보내는 운동 조절에 중요한 신경세포들로 운동 조절의 미세한 타이밍을 조절하는 것에 전기적 시냅스가 도움이 됨

 

2. 화학적 시냅스

- 20~50nm 정도의 시냅스 틈(synaptic cleft)을 통해 작동함

  - 틈 사이는 섬유성 세포외단백질인(fibrous extracellular protein) 매트릭스로 채워져 있음 (매트릭스는 presynaptic neuron, postsynaptic neuron이 서로 부착될 수 있도록 접착제 역할을 함)

- 막분화체(membrane differentiations): 시냅스전, 후 막에 붙어 있거나 인접한 단백질의 밀집된 부분

  - 축삭말단 부위에 직경 50nm 정도 되는 수십 개의 작은 시냅스 소포(synaptic vesicles)이 존재함

    - 시냅스 소포들은 신경전달물질을 저장하고 있음

  - 직경 100nm 정도 되는 분비 과립(secretory granules)도 존재함

    - 용해성 단백질을 포함하고 있음

  - 활동구역(active zone): 신경전달물질이 활발히 방출되는 곳

  - 연접후 치밀질(밀집체, postsynaptic density; PSD): 시냅스후 세포에서 세포간 화학 신호를 세포내 신호로 전환하는 수용체를 포함하는 곳

 

chemical synapse와 electrical synapse

 

2.1. 중추신경계(CNS) 화학적 시냅스

- 축삭말단이 뉴런의 어느 부위에 연접했는지에 따른 구분

a) 축삭-수상돌기성(axodendritic)

b) 축삭-세포체성(axosomatic)

c) 축삭-축삭성(axoaxonic)

 

- 막분화체 두께에 따른 구분

a) 그레이 타입 I 시냅스: 시냅스 후 쪽의 막 분화가 시냅스 전 쪽보다 두꺼운 시냅스, 일반적으로 흥분성

b) 그레이 타입 II 시냅스: 막 분화가 동일한 두꼐를 가지는 것, 일반적으로 억제성

 

2.2 신경근접합(neuromuscular junction): 신경계의 축삭과 근육 간의 연결

- 운동신경의 활동전위는 반드시 연접한 근육세포의 활동전위를 유발함 (빠르면서도 확실)

- 체내에서 가장 큰 시냅스

- 많은 수의 활동구역을 가지고 있음

- 운동종판(motor end-plate)으로 명명된 시냅스후 막은 접합주름(junctional folds) 구조를 가지고 있으며 이 접합주름 세포막에는 보다 많은 수의 신경전달물질 수용체가 밀집되어 있음 (신경전달물질이 새지 않게 하는 역할도 함)

 

화학적 시냅스의 전달 원리

1. 신경전달물질의 분류

아미노산	아민	펩타이드
감마-아미노부틸산(GABA) 글루타메이트(Glu) 글라이신(Gly)	아세틸콜린(ACh) 도파민(DA) 에피네프린 히스타민 노르에피네프린(NE) 세로토닌(5-HT)	콜레시스토키닌(CCK) 디놀핀 엔케팔린(Enk) N-아세틸아스파틸글루탐산(NAAG) 뉴로펩타이드 Y 소마토스타틴 섭스턴스 P 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH) 혈관 활성장 폴리펩타이드(VIP)

- 아미노산과 아민 신경전달물질은 모두 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 작은 생체 분자들로 시냅스 소포에 저장되고 방출됨

- 펩타이드 신경전달물질은 큰 분자의 아미노산 사슬들로 분비과립에 저장되고 방출됨

- 대부분 CNS 시냅스는 Glu, GABA, Gly에 의해 매개됨

- ACh은 모든 신경근접합에서의 빠른 시냅스 전달을 매개함

 

2. 신경전달물질의 합성과 저장

2.1. 아미노산과 아민 NT

- Glu와 Gly는 아미노산 중 하나로 체내에 풍부함

- GABA와 아민들은 대사 선구물질들로부터 NT를 합성하는 효소를 필요로 함 (효소들은 축삭말단으로 수송되어 최종적으로 NT를 합성함)

- 생산된 아미노산, 아민 NT들은 소포 막의 수송체(transporters) 단백질에 의해 시냅스 소포 안으로 농축됨

 

2.2. 펩타이드 NT

- 조면소포체에서 합성된 하나의 긴 펩타이드는 골지체에서 쪼개져 작은 펩타이드 조각인 활성 NT가 됨

- 펩타이드 NT를 포함하는 분비 과립은 골지체로부터 분리되어 축삭수송체(axoplasmic transport)에 의해 축삭말단으로 운송됨

 

3. 신경전달물질의 분비

3.1. 아미노산과 아민 NT

- 활동전위가 축삭말단에 도달하면 전압 개폐성 Ca²⁺ 채널에 의해 세포막 내부의 Ca²⁺ 농도가 매우 높아짐

- Ca²⁺ 이온이 소포 단백질인 2개의 시냅토테그민(synaptotagmin)과 결합하면 소포의 SNARE 단백질^[각주:1]이 활성화됨

- 소포에는 v-SNARE가, 외막에는 t-SNARE가 존재하며 두 가지 상보적인 유형의 SNARE 단백질의 세포질쪽 말단은 서로 매우 강력하게 결합함으로써 외포작용(exocytosis)이 일어남

- 체온에서 포유류 시냅스는 약 60㎲ 이내로 매우 빠르게 NT를 방출함

- 소포막은 나중에 내포작용(endocytosis)을 통해 복구됨

Ca2+ neurotransmitter release

 

3.2. 펩타이드 NT

- 분비 과립들은 활동구역이 아닌 곳에서 Ca²⁺에 계패되는 외포작용으로 분비됨

- 따라서, 펩타이드 NT가 분비되려면 활동구역에서 멀리 떨어진 곳까지 Ca²⁺ 농도 증가를 유발할 수 있는 높은 빈도의 연속적인 활동전위가 필요함

- 50ms 또는 그 이상 걸리는 느린 반응

 

* 뉴런들은 하나 이상의 신경전달물질을 가지고 있고, 두 개 또는 그 이상의 전달물질이 하나의 뉴런 말단으로부터 분비될 때 이들을 공동전달물질(cotransmitter)이라 함

 

4. 신경전달물질 수용체와 작용체

4.1. 전달물질-개폐성 이온 채널(transmitter-gated ion channels)

- 전달물질-개폐성 이온 채널은 일반적으로 이온 선택성을 갖지 않음 (NT의 결합으로 잠깐 열려 있는 동안 여러 이온 통과 가능)

4.1.1. Na⁺에 투과성을 가진 경우

- 막전위를 활동전위를 발생시키는 역치와 가깝게 하는 경향이 있어 흥분성으로 간주됨 (탈분극 쪽으로)

- 시냅스전의 NT 분비에 의한 시냅스후 막의 탈분극: 흥분성 시냅스후 전위(excitatory postsynaptic potential; EPSP)

- Ach 개폐성 이온 채널, Glu 개폐성 이온 채널의 활성화는 EPSP를 발생시킴

 

4.1.2. Cl^- 또는 K⁺에 투과성을 가진 경우

- 막전위를 활동전위를 발생시키는 역치로부터 멀어지게 하는 경향이 있어 억제성으로 간주됨 (과분극 쪽으로)

- 시냅스전 NT 분비에 의한 시냅스후 막의 과분극: 억제성 시냅스후 전위(inhibitory postsynaptic potential; IPSP)

- GABA나 Gly 개폐성 이온 채널들의 활성화는 IPSP를 발생시킴

 

4.2. G-protein 결합성 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR)

- 작용이 느리며 오래 지속되고, 보다 다양한 시냅스후 활동을 유발시킬 수 있음

- 작용의 세 단계

  1. NT가 시냅스후 뉴런 막의 수용체 단백질에 결합함

  2. 수용체 단백질이 시냅스후 뉴런 막의 내면을 자유롭게 움직이는 G-protein을 활성화함

  3. 활성화된 G-protein이 effector protein들을 활성화함

- effector protein들은 G-protein에 의해 열리는 ‘G-protein-gated ion channel’일 수도 있고, 세포 내액으로 확산되는 2차 메신저^[각주:2]를 합성하는 효소일 수도 있음

1번처럼 G-protein-gated ion channel이거나 2번처럼 second messenger일 수 있음

 

- 같은 신경전달물질이라도 어떤 수용체에 결합하느냐에 따라 다른 시냅스후 기능을 유발함

e.g. 아세틸콜린(ACh)

  - 심장에서 ACh는 K⁺ 채널에 작용하는 G-protein과 결합해 K⁺ 채널이 열리면 심장의 근섬유들이 과분극되고 활동전위의 발포율이 감소해 심장의 수축운동 속도를 느리게 함

  - 골격근에서는 Na⁺ 개폐성 이온 채널에 결합해 근섬유들이 보다 흥분되고 탈분극되게 해 근수축을 촉진시킴

 

4.3. 자가수용체(autoreceptor)

- presynaptic neuron의 말단에서 분해된 NT에 민감한 시냅스전 수용체

- 대체로, 2차 메신저의 생산을 촉진시키는 G-protein 결합성 수용체들임

- 자가수용체의 활성은 NT 분비의 억제 또는 NT의 합성을 유발함

  - 시냅스전 말단의 NT의 농도가 너무 높아졌을 때 이를 막아주는 역할

 

5. 신경전달물질의 회수와 분해

5.1. 회수

- 신경전달물질 운반 단백질을 통해 시냅스전 막에 있는 NT가 재흡수됨

- 재흡수된 NT들은 효소에 의해 분해되고, 분해된 물질은 재활용되거나 시냅스 소포에 다시 충전됨

 

5.2. 제거

- 시냅스 틈에서 효소에 의해 분해되는 것

e.g. Ach가 신경근접합에서 제거될 때

  - 아세틸콜린에스터레이즈(AChE)는 근육세포에 의해 시냅스 틈에 집적되어 있고 ACh를 분해시킴

  - AChE는 ACh의 지속적인 존재로 인한 불감성 현상을 막아줄 수 있음

 

6. 신경약리학

6.1. 수용체 길항제(receptor antagonist): 시냅스 전달 과정에 참여하는 특정 단백질의 정상적인 기능을 억제하는 약물들

e.g. AChE를 억제시키는 신경가스의 경우 신경근전달을 방해함

 

6.2. 수용체 작용제(receptor agonist): NT를 모방해 수용체를 대신 활성화시킴

e.g. 니코틴(nicotine)은 골격근의 ACh 수용체에 결합해 수용체를 활성화시킴

  - 심장 등에 있는 니코틴에 반응 안 하는 ACh 수용체와 구분 위해 이 수용체들을 ‘니코틴성 ACh 수용체’라 부름

  - CNS에도 니코틴성 ACh 수용체가 존재하는데 흡연의 중독 효과와도 관련이 있음

 

시냅스 통합의 원리

- 시냅스 통합(synaptic integration): 다수의 시냅스 전위가 하나의 시냅스후 뉴런으로 결합되는 과정

- 미니 시냅스후 전위: 하나의 소포 신경전달물질 내용물에 의해 생성되는 시냅스후 전위

 

1. 흥분성 시냅스

- 뇌의 대부분의 시냅스는 흥분성 시냅스

- EPSP들은 수상돌기를 지나 세포체를 지나면서 합쳐지며 활동전위를 생산하는 전압개폐성 Na⁺ 채널들을 열음

- Glu를 쓰며 그레이 타입 I 형태임

 

- EPSP 가중

1. 공간적 가중(spatial summation): 수상돌기 위의 서로 다른 많은 시냅스들에서 동시에 생성된 EPSP들이 서로 더해지는 것

2. 시간적 가중(temporal summation): 같은 시냅스에서 생성된 EPSP들이 1~15ms 빠르게 연속적으로 생성되었을 때 일제히 더해지는 것

 

- 시냅스의 전류는 수상돌기를 따라 내려오면서 막 채널을 통해 이온 전류가 새어나와 EPSP 진폭이 점점 감소함

- V_x=V₀/e^x/λ (거리에 따른 막의 탈분극 공식)

  - 길이상수(λ): 수상돌기의 특성에 따라 결정되는 상수

  - x=λ일 때 원점으로부터 탈분극이 37%됨

  - 길이상수가 커질수록 시냅스들에서 생성된 EPSP들이 축삭둔덕(axon hillock)에서 막을 탈분극시킬 수 있게 됨

  - 길이상수의 결정 요인

    1. 내부 저항(r_i): 수상돌기 내부를 흐르는 전류에 대한 저항

    2. 막 저항(r_m): 막을 가로질러 흐르는 전류에 대한 저항

    - 모든 전류는 가장 적은 저항을 받는 경로를 취함

    - 따라서, r_m이 증가힐수록(열린 막 채널이 적을수록), r_i이 감소할수록(수상돌기 단면적이 클수록) λ가 증가함

    - r_i은 수상돌기의 직경과 세포질의 전기적 특성에 의해 결정되기 때문에 비교적 상수지만, r_m은 다른 시냅스들이 활성되어 있는지에 의해 결정되어 매 순간마다 열린 이온 채널들의 개수가 달라 전혀 상수가 아님

 

2. 억제성 시냅스

- GABA나 Gly 개폐성 이온 채널을 이용하고 그레이 타입 II 형태임, 또한 대부분 Cl^-만 통과시키도록 함

- 일부 뇌의 시냅스와 척수의 운동뉴런들 시냅스가 억제성 시냅스에 해당

- 수상돌기들에 퍼져 있긴 하지만, 주로 세포체와 시냅스후 뉴런의 흥분에 강한 영향을 미칠 수 있는 지역인 축삭둔덕 가까이에 밀집되어 있음

- Cl^- 채널의 열림은 Cl^- 이온이 막을 가로질러 들어가 Cl^- 평형전위인 -65mV(ECl)이 되도록 함

- NT가 분비되었을 때 막전위가 -65mV 이상이면 이 채널들의 활성은 IPSP의 과분극을 야기함

- 막전위가 이미 -65mV더라도 우회성 억제(shunting inhibition)를 통해 활동전위를 억제

  - 흥분성 시냅스를 통해 양전하가 안으로 들어오는 것을 다시 바깥쪽으로 흘려보내는 것 (IPSP는 EPSP를 상쇄함)

 

* 병적놀람증(hyperekplexia)

- 작은 자극에도 제어할 수 없는 몸의 경직, 무의식적인 외침 등의 과도한 반응을 보이며 자극이 반복해서 들어와도 이러한 과반응이 줄어들지 않음

- 억제성 신경전달을 담당하는 Gly 수용체가 제 역할을 못하는 경우에 발생

1. spsmodic이라는 돌연변이: Gly 수용체에 변이가 생겨 Gly이 방출되었을 때 Cl^- 채널이 열리는 횟수를 감소시킴

2. Gly 수용체에는 문제가 없지만, 수용체의 수가 적은 경우

- 스트리크닌이라는 살충제는 Gly 수용체에 길항제로 작용해 이에 중독되면 병적놀람증과 유사한 증상를 보임

 

3. 조절(modulation)

- G-protein 결합성 수용체들은 직접적으로 EPSP와 IPSP를 일으키지는 않지만, 생성된 EPSP를 조절함

- 노르에피네프린 베타 수용체

  - 노르에피네프린(norepinephrine; NE)이 베타 수용체에 결합하면 베타 수용체는 G-protein을 활성시킴

  - G-protein은 effector protein인 세포 내 효소인 아데닐릴 사이클레이스(adenylyl cyclase)^[각주:3]를 활성시킴

  - 아데닐릴 사이클레이스는 ATP를 세포질에서 자유롭게 확산되는 cAMP로 바꾸는 화학반응을 촉매함

  - cAMP의 영향은 단백질 인산화효소^[각주:4]A(protein kinase A; PKA)를 자극하는 것

  - 뉴런에서 cAMP는 K⁺ 채널을 인산화하며 K⁺ 채널은 인산화되면 닫힘 (K⁺ 전도성이 낮아짐)

  - K⁺ 전도성을 낮추는 것은 r_m을 증가시키고, 길이상수를 증가시키는 효과를 가져옴 (탈분극 확률 증가)

 

 

 

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1. 한 막이 다른 막을 끌어들일(snare) 수 있도록 함 [본문으로]
2. 세포 내액에 존재하여 이온 채널의 활성을 조절하고 세포대사를 변화시키는 추가 효소들을 활성화함 [본문으로]
3. cyclase(고리화효소)는 고리형 화합물을 형성하는 화학 반응을 촉매하는 효소 [본문으로]
4. ATP로부터 PO₃를 떼어 다른 단백질에 붙여 인산화(phosphorylation)함 [본문으로]